文献速递：单核细胞诱导的小胶质细胞可作为小胶质细胞的生理模型

精神分裂症和阿尔茨海默病等神经系统疾病的发生，很大程度上与小胶质细胞的功能障碍有关。为了更深入地探索小胶质细胞在病理中的角色，我们需要一个可以模拟人体的实验模型。现在，这些模型大多源于人类诱导多能干细胞（hiPSC）所产生的小胶质细胞。然而，将人类诱导多能干细胞（hiPSC）分化为小胶质细胞是一个具有挑战性的任务，并且其分化过程通常较为缓慢，这使得它不太适合用于高通量的临床试验。另一个值得注意的问题是，诱导的小胶质细胞（iMGs）的表现并不总是与体内的小胶质细胞相似。

然而，最新的研究已经成功地从单核细胞中分化成了诱导的小胶质细胞（iMGs），并从免疫学、行为学以及遗传学的角度对其进行了深入的验证。诱导的小胶质细胞（iMGs）的生成周期不超过两周，这比从人类诱导多能干细胞（hiPSC）中培养小胶质细胞通常所需的40天时间要短得多。因此产生的诱导的小胶质细胞（iMGs）对于深入了解如精神分裂症和阿尔茨海默病（AD）这样的神经系统疾病非常有帮助。

小胶质细胞简介
小胶质细胞在中枢神经系统中扮演着免疫细胞的角色，对于大脑的正常运作起到了关键作用。在正常生理过程中，小胶质细胞主要在神经生成、突触修剪和吞噬活动中起到关键作用，而不进行免疫监视。但是，当面临压力或过度的刺激时，小胶质细胞会被激活并转入促炎状态（M1）。当小胶质细胞过度活跃时，它们会释放出如IL-1β、IL-6、TNF-α等神经毒性因子和细胞因子。如果被激活的时间过长，它们会诱发神经元凋亡和脑部损伤。这种现象在多种神经系统和神经退行性疾病中都有所体现。

这是一种与小胶质细胞相似的小胶质细胞

验证诱导的小胶质细胞（iMGs），首先需要对其形态进行评估。从相位对比的角度看，iMGs在第5天开始出现分枝，到了第10-14天，它们的外观像是典型的静息小胶质细胞，拥有一个小细胞体和多个分枝。诱导巨噬细胞（iMacs）呈现出明显的“煎蛋"状特征，其细胞体表现为扩张的圆形结构。
研究团队将他们的研究焦点转移到了小胶质细胞的特异性标记物上，并对跨膜蛋白119（TMEM119）以及嘌呤能受体P2RY12进行了深入探讨。尽管它们被视为小胶质细胞du特标记，巨噬细胞却不具备这些标记。利用抗TMEM119和抗P2Y12受体（胞外）抗体，可以明确地观察到诱导的小胶质细胞（iMGs）表达TMEM119和P2RY12，但是诱导巨噬细胞（iMacs）却没有（如图1所示）。这清晰地展示了TMEM119与P2RY12是如何区分iMG细胞与由单核细胞衍生的巨噬细胞的。

诱导的小胶质细胞（iMGs）表达小胶质细胞的特定标记物（如TMEM119和P2RY12）以及其他髓系特异性标记物。免疫细胞化学结果表明，诱导巨噬细胞（iMacs）和诱导小胶质细胞（iMGs）的来源是外周单核细胞。（A）iMG细胞表达du特的小胶质细胞标记物TMEM119（b）和P2RY12（d），而P2Y12受体（细胞外）在iMacs（a c）中并未表达。（B）在iMacs和iMG细胞中，髓系标记物都有所表达，例如Iba1（a b）、PU.1（c d）、CX3CR1（e f）以及TREM2（g h）。图片来源：Banerjee A et al.2021；15:629279.doi:10.3389/fncel.2021.629279

行为像小胶质细胞的小胶质细胞

尽管这些细胞在外观上似乎与小胶质细胞相似，但它们的行为真的与小胶质细胞相似吗？作为一种免疫细胞，小胶质细胞具有吞噬功能：它们能清除已经死亡或濒临死亡的细胞，以及其他未折叠的蛋白质，例如淀粉样蛋白β（Aβ），Aβ被认为是阿尔茨海默病（AD）的明显标志。

研究团队利用Aβ42模拟了我们在阿尔茨海默病患者身上观察到的场景。通过显微镜和流式细胞仪的观察，可以清晰地看到Aβ42与荧光基团的连接，四小时之后，iMGs已经wan全吞噬了外源Aβ42。这项研究首ci揭示了由单核细胞产生的小胶质细胞具有吞噬外源性Aβ蛋白的能力。

关于小胶质细胞及其遗传学的研究

最终，研究团队对iMG基因的表达谱和脑源性小胶质细胞的表达数据进行了对比分析。通过聚类分析，发现iMG基因的表达与脑源性小胶质细胞或由hiPSC诱导的小胶质细胞密切相关。

诱导的小胶质细胞（iMGs）表达了与小胶质细胞相关的特定基因，这些基因涉及到突触囊泡的调控、离子转运、突触组织的相关基因，以及在补体系统中的某些基因。这些数据揭示了诱导的小胶质细胞（iMGs）在基因表达谱上与生理有着密切的关联。

诱导产生的小胶质细胞与小胶质细胞在性质上是相似的
以上实证研究表明，诱导的小胶质细胞（iMGs）能够作为研究人类大脑中驻留小胶质细胞的生理模型。这一易于操作且具有可扩展性的模型，对于深入理解精神和神经系统疾病的成因具有高的价值。

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相关文献：

Banerjee A, Lu Y, Do K, Mize T, Wu X, Chen X, Chen J. Validation of Induced Microglia-Like Cells (iMG Cells) for Future Studies of Brain Diseases. Front Cell Neurosci. 2021 Apr 9;15:629279. doi: 10.3389/fncel.2021.629279. PMID: 33897370; PMCID: PMC8063054.