脂肪肉瘤的治疗进展

肉瘤是一种罕见的癌症，生长在结缔组织中。它们生长在血管、骨骼、软骨、脂肪、肌肉、神经和肌腱中。它们主要发生在手臂和腿部，但也可能发生在身体的其他部位。肉瘤有50多种类型，可分为两大类：骨肉瘤和软组织肉瘤。治疗方法通常是通过手术除肿瘤。放疗可以在手术前缩小肿瘤，或在手术后杀死残留的癌细胞。最后，当癌细胞扩散时，化疗可作为第一线治疗手段。单纯手术可以使患者康复，尤其是低级别肿瘤。然而，高级别肉瘤则更难成功消除。

什么是脂肪肉瘤？

脂肪肉瘤是脂肪细胞的恶性肿瘤，是软组织肉瘤中最常见的一种。它约占所有肉瘤的5%。预后因肿瘤部位、大小、分级和组织学亚型而异。世界卫生组织认为脂肪肉瘤有五种亚型：分化良好型、去分化型、肌样型、圆形细胞型和多形性。分化良好的低分化肉瘤患者预后相对较好，五年生存率为85%。相反，高级别肿瘤（如已分化肉瘤）患者的预后较差，五年生存率为18-21%。低分化脂肪肉瘤（DDLPS）是指低级别肿瘤发生变化，肿瘤中出现新的高级别细胞。未分化脂肪肉瘤常发生在腹膜后和四肢（胳膊和腿）。去分化脂肪肉瘤的病因和确切机制尚不清楚。不过，人们认为它会因某些染色体异常而自发发生。

细分脂肪肉瘤的基因组特征

人们对DDLPS知之甚少。因此，需要更深入地了解驱动这些肿瘤的机制，以确定新的治疗目标和开发新的治疗方案。来自奥斯陆癌症研究所的Hanes博士及其同事对三个转移性肿瘤和一个由患者异种移植产生的NRH-LS1细胞系进行了外显子组和转录组测序以及DNA拷贝数分析。发现位于12p12-22、已知在脂肪肉瘤中扩增的基因（如CDK4、HMGA2和MDM2）在DDLPS中被扩增和过表达。在仔细研究了可能成为靶点的通路后，作者发现了KITL和FRS2。KITL基因编码一种名为c-KIT的酪氨酸激酶受体的配体。遗憾的是，用激酶抑制剂伊马替尼靶向c-KIT对NRH-LS1细胞的增殖没有影响。FRS2与MDM2共同扩增，编码一种连接成纤维细胞生长因子受体（FGFR）与下游信号通路的适配蛋白。FRS2位于FGFR的下游。虽然目前还没有已知的FRS2抑制剂，但信号传导可能仍然在很大程度上取决于FGFR的激酶活性，后者可能是治疗DDLPS的有效靶点。

表皮生长因子受体抑制剂的治疗潜力

研究表明，NVP-BGJ398是一种泛表皮生长因子受体抑制剂，对体外DDLPS细胞的增殖具有剂量依赖性影响。通过将Caspase-3/-7检测法与NUCLEAR-ID® Red DNA（ENZ-52406，EnzoLife）染色法相结合，作者确定凋亡细胞只占细胞总数的一小部分，而且凋亡本身并不能解释这种抑制剂对增殖的影响。研究发现，近50%的细胞处于G0 期，不是静止期就是衰老期。使用Cellular senescence live cell analysis assay（ENZ-KIT130-0010，EnzoLife），只有6.3%经NVP-BGJ398处理的细胞和2.8%未经处理的细胞的衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）活性呈阳性。这些结果使我们得出结论，用NVP-BGJ398处理后，DDLPS细胞的增殖下降实际上与细胞进入静止期而不是衰老期有关。遗憾的是，这种细胞周期的停滞是暂时的，因为NRH-LS1细胞的增殖在脱离 FGFR抑制后很快就恢复了。对两种具有相似FRS2表达谱的DDPLS进行了类似的实验。两种细胞系中只有一种细胞系的反应类似。总之，这项研究的结果令人鼓舞，为治疗选择有限的患者发现了一个新的治疗靶点。我们还需要做更多的工作，以确定以高效、可持续的方式抑制表皮生长因子受体信号转导的新方法。

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