肠道菌群可抑制动脉粥样硬化？！竟是因为这个代谢物……

血管（blood vessels）是将血液输送到全身的通道，其主要功能是将血液运输到身体的各个组织和器官中，血液为它们提供了维持生物功能所需要的氧气以及营养物质。同时，血管也能将废弃物和二氧化碳从身体的组织和器官中带走。当血管发生病变时，人们的身体健康将会收到极大威胁。因此，揭示血管病发生发展的机制，对临床医学的发展有重大意义。

2020年，科学家们就揭示了肠道微生物群、膳食营养和宿主之间的互作可能会影响动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular diseases, ASCVD）的发展，并且推测可能是肠道微生物的代谢物推动了ASCVD的发生发展。然而，具体是哪一种代谢物在ASCVD中发挥了关键作用，有待更深入的研究。今天小优为大家分享的这篇文章，揭示了IPA作用于巨噬细胞的机制，它可以促进胆固醇从巨噬细胞中流出，从而抑制了血管的动脉粥样硬化。

2022年7月27日，中山大学凌文华教授课题组在国际心血管领域杂志《Circulation Research》（IF=23.213）发表题为“Gut Microbially Produced Indole-3-Propionic Acid Inhibits Atherosclerosis by Promoting Reverse Cholesterol Transport and its Deficiency Is Causally Related to Atherosclerotic Cardiovascular Disease"的研究论文，揭示并阐明了肠道微生物代谢色氨酸的产物吲哚-3丙酸(Indole-3-propionic acid, IPA)能够抑制动脉粥样硬化性心血管疾病的进展，并提出微生物代谢物IPA/miR-142-5p/ABCA1途径可以作为治疗ASCVD的新的潜在的干预靶点。

文章核心内容：
（1）本文对冠心病（CAD）患者的粪便和血清样本进行微生物组-代谢组分析，发现了IPA与动脉粥样硬化（ASCVD）风险呈负相关。
（2）研究发现在饮食中补充IPA可以通过最新发现的miR-142-5p/ABCA1信号通路促进巨噬细胞逆向运输胆固醇的方式，帮助缺失脂蛋白E（ApoE-/-）的小鼠抵抗ASCVD。
（3）血清IPA缺失会加快ApoE-/-小鼠ASCVD的进程，并且可能部分地减少了胆固醇在巨噬细胞中的逆向运输，增强了冠状动脉疾病患者泡沫细胞的形成。

Part1 微生物组-代谢组综合分析表明IPA水平与ASCVD风险呈负相关
首先，作者对30名病患和30名年龄和性别匹配的健康对照对象进行了元基因组学和代谢组学联合分析。分析结果显示，CAD患者的IPA水平与健康对照组相比都显著下降。进一步作者在一个独立的更大的ASCVD和健康受试者群体样本中调查了空腹血清IPA水平和ASCVD风险之间的关系，研究表明，血清IPA水平的降低与ASCVD风险有关。

Figure 1 肠道微生物产生的IPA在CAD患者中大幅减少

Part2 补充IPA可缓解动脉粥样硬化斑块在小鼠中的进展
为了直接测试饮食中补充IPA是否会影响动脉粥样硬化的发展，作者将喂食西式饮食的8周龄雌性ApoE−/−小鼠用IPA（50mg/kg体重[BW]）或PBS对照处理。与PBS处理的小鼠相比，用IPA处理的小鼠整个主动脉（图2A）和主动脉窦（图2B）的动脉粥样硬化斑块明显减少。进一步免疫荧光实验验证了IPA的补充增加了ABCA1蛋白在病变的CD68+（巨噬细胞Marker）细胞中的表达，但在CD31+（内皮细胞Marker）或α-肌动蛋白+（血管平滑肌细胞Marker）中没有增加。这些实验表明，给ApoE−/−小鼠补充IPA可促进巨噬细胞RCT，缓解动脉粥样硬化斑块的发展。

Figure 2 饮食中IPA的补充可以抑制动脉粥样硬化的进展

Part3 IPA可以促进胆固醇从巨噬细胞向载脂蛋白排出
为了更好地了解IPA调控RCT途径的潜在分子机制，作者用IPA与对照（DMSO）分别处理了小鼠的腹腔巨噬细胞（MPM）以及THP-1巨噬细胞24 h后发现，IPA浓度的增加使得巨噬细胞中脂质积累量呈现剂量依赖性的减少（图3A和3B）。体外RCT试验显示，IPA可以通过促进ABCA1介导的胆固醇外流到载脂蛋白ApoA-I，而非HDL的流出的方式来减轻AcLDL诱导的巨噬细胞泡沫细胞的形成（图3C, E）。将ABCA1敲除沉默后，IPA促进巨噬细胞中胆固醇外流的现象消失（图3D, F）。综上，IPA是通过促进ABCA1介导的胆固醇外流到载脂蛋白ApoA-I的机制，以阻止动脉粥样硬化的发生发展的。

Figure 3 IPA通过上调ABCA1的表达来促进巨噬细胞内的胆固醇流出

Part4 IPA阻碍动脉粥样硬化的机制是通过miR-142-5p/ABCA1信号通路促进胆固醇由巨噬细胞的排出
为了研究IPA的缺乏是否会影响体内动脉粥样硬化的进展，作者用四周饮食方式喂养20周大的ApoE−/−小鼠。这四种饮食方式分别为：去除色氨酸色氨酸耗竭的饮食（TDD），补充了色氨酸的TDD (TDD+Trp)，TDD+Trp并给予抗生素 (TDD+Trp+Abx)，或TDD+Trp+Abx辅以 IPA（TDD+Trp+Abx+IPA）。经过4周的处理之后，与TDD+Trp相比，TDD和TDD+Trp+Abx组小鼠的血浆IPA明显下降，动脉硬化斑块负担加重（图4A）。

作者发现给ApoE−/−小鼠喂食TDD导致miR142-5p在巨噬细胞和主动脉中过表达（图7B），这与ABCA1的表达减少（图7C, D）和体内巨噬细胞RCT减少（图7E）有关。抗生素治疗（TDD+Trp+Abx）与TDD有相同的效果（图7B-7F），而抗生素对巨噬细胞RCT的抑制作用可以被补充IPA所逆转（图7C-7F），这与巨噬细胞和主动脉中miR-142-5p的明显抑制有关（图7B）。

综上所述，微生物IPA生产的减少将促进动脉粥样硬化的进展，这与巨噬细胞中miR-142-5p表达的减少有关。

Figure 4 IPA的缺失促进ApoE-/-小鼠的动脉粥样硬化的进展

总结
本文作者通过对CAD患者的样本数据进行分析，发现冠心病患者粪便与血清样本中IPA水平明显减少，同时在另一独立队列中发现，IPA的含量与ASCVD的风险呈负相关的趋势。进一步实验表明，在饮食过程中补充IPA能够缓解ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化的进程。体内研究表明，IPA的减少导致了miR-142-5p的异常表达，因而影响了miR-142-5p/ABCA1信号通路的正常运作，巨噬细胞中胆固醇的流出减少，加速了动脉粥样硬化的进展。此外，巨噬细胞中miR-142-5p/ABCA1/胆固醇逆向运输轴在CAD患者中失调与循环中IPA的水平有关。

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