骨质疏松你真的了解吗？3分钟带你认识它的真面目

骨质疏松症是一种骨代谢失衡导致的全身退行性骨病，其治疗药物主要有骨吸收抑制剂、骨形成促进剂和中药等。近年来国内外骨质疏松症患者日益增多，如何提高其治疗效果且减少药物不良反应成为当前研究重点。

01骨质疏松
骨质疏松症(osteoporosis、0P)是一种以骨量减少、骨微结构被破坏、骨脆性增加和骨折风险增高为特征的全身退行性骨病。临床上主要分为原发性OP和继发性OP。流行病学调查显示，OP成为了影响人类健康的第七大类疾病，预计到2050年我国OP患者将达到2.12亿人次，致死率致残率及各类并发症发生率均会升高。其治疗药物主要有骨吸收抑制剂、骨形成促进剂和中药等。因此，探寻有效预防、治疗OP及其并发症的方法和药物成为了亟待解决的问题。

健康骨头和骨质疏松骨头对比图

以骨质疏松症（osteoporosis）为关键词在Pubmed上搜索近十年的相关文章并统计，发现近两三年的文章数量有明显增加如下图。

Pubmed上骨质疏松症相关文章数量

02骨质疏松分类
（一）原发性骨质疏松症
     原发性骨质疏松症可以细分为Ⅰ型骨质疏松症和Ⅱ型骨质疏松症。

（1）Ⅰ型骨质疏松症
Ⅰ型骨质疏松症是女性绝经后引起的骨骼退行性改变，主要原因为卵巢停止分泌雌激素导致。发病早期骨丢失较快，主要为松质骨的骨量丢失；骨折的好发部位主要为脊柱的椎体；甲状旁腺激素正常或稍低；活性VD继发性减少；基本不发生骨矿化不良情况。

（2）Ⅱ型骨质疏松症
Ⅱ型骨质疏松症即老年性骨质疏松症，因血钙降低，体内甲状旁腺激素分泌继发性增加；活性VD生成减少；除了骨质疏松，常伴有骨基质矿化不良。

（二）继发性骨质疏松
     继发性骨质疏松症(secondary osteoporosis，SO)是由于疾病或药物影响等原因导致出现骨量减少、骨微结构破坏等症状的代谢性骨病。临床上患者群体较多为糖皮质激素性骨质疏松症(glucocorticoid- induced osteoporosis， GIOP)和(diabetic osteoporosis，DOP)。

03骨质疏松防治
骨质疏松症是*可防可治的疾病。关键在于早发现、早诊断、早预防、早治疗。预防骨质疏松症，越早越好。

（1）药物治疗（保证钙及VD需求）：
       1）基本药物（钙剂、普通VD）钙剂和普通VD为骨质疏松症防治的基础用药，并可降低骨质疏松性骨折风险。
       2）抑制骨吸收药物（二膦酸盐类 ：阿仑膦酸盐、唑来膦酸盐等；降钙素：鲑鱼；鳗鱼；雌激素及孕激素）。兼有抗骨质疏松症与降低血钙的作用。
       3）促进骨形成药物（甲状旁腺激素如特立帕肽、地舒单抗等）。
       4）双重作用机制药物：活性维生素（Dα-骨化醇、Calcitriol等）及其类似物等。

（2） 营养疗法：均衡营养。
（3）养成良好生活习惯。
（4）运动疗法

骨质疏松症研究的相关热门靶点

04经典文献解读
小优精心研读了加利福尼亚大学大学Holly A. Ingraham团队发表在Nature的 关于骨质疏松的高分文章，希望能给大家提供一些研究思路！

话不多说,赶紧和小优一起解读文章吧,内容很多,全是干货,有需要的老师可以先收藏哦！

弓状Kiss1神经元的雌激素信号传导抑制性别相关的女性电路促进骨骼致密强壮
加利福尼亚大学大学Holly A. Ingraham教授团队

本文章通过敲除内侧基底下丘脑中的雌激素受体 α (ERα)，发现了仅在雌性小鼠中具有强健的骨表型，导致异常强壮的小梁骨和皮质骨，其密度超过了其他报道的小鼠模型。弓状核中 ERα 的立体定向缺失增加了完整和卵巢切除女性的骨量，证实了雌激素信号传导在这种性别依赖性骨表型中的核心作用。为骨质疏松研究提供新的思路。

（1）敲除 MBH 中的 ERα 会损害能量消耗并增加骨密度

图1

在Esr1 Nkx2-1Cre小鼠中，ERα 在雄性和雌性大脑的整个 MBH 中被有效消除，包括 ARC 和 VMHvl，但主要维持在前腹侧脑室周围核 (AVPV)、视前区、孤束核和内侧杏仁核（图 1a）。突变雌性显示出小但显着的体重增加，这不如Esr1 POMC-Cre 报道的稳健，而突变雄性的体重下降（图 1b）。两性的食物摄入量均未发生变化（图 1c）。Esr1 Nkx2-1Cre雌性表现出能量平衡的性别依赖性变化，这在雄性小鼠中*不存在。突变雌性的瘦体重显着高于对照floxed（Esr1 fl / fl）同窝仔（图 1d），并且在黑暗阶段伴随着体力活动减少（图 1e）。在突变雌性中观察到减弱的 BAT 产热，如 BAT 变白和减少所证明的那样Ucp1水平；循环儿茶酚胺并不低（图 1f）。血清瘦素水平也没有变化（图 1g）。因此，这些数据表明，在没有任何进食行为变化的情况下，该大脑区域的中央雌激素信号会促进女性的性别依赖性负能量状态。这一出乎意料的发现意味着Esr1 POMC-Cre小鼠报告的摄食过多可能是由于 POMC-Cre 在非 ARC 神经元中的选择性或异位活性所致。

（2）Esr1 Nkx2-1Cre女性骨量和强度的性别依赖性增加

图2

通过双 X 射线吸收测定法（DEXA）测定的骨矿物质密度（BMD）在Esr1 Nkx2-1Cre女性中显着升高，但在男性中没有显着升高（图 1h），这与瘦肉的性别依赖性显着增加一致大量的。使用三维高分辨率微型计算机断层扫描 (µCT) 对股骨的进一步分析证实，与对照同窝仔相比，老年Esr1 Nkx2-1Cre雌性的骨小梁质量和微结构显着增加，伴随的结构变化包括小梁数量和厚度的增加以及小梁分离的减少（图 2a）。在Esr1 Nkx2-1Cre雄性中没有观察到骨量的变化（图 2b）。此外，与Esr1 POMC-Cre和Esr1 Nestin-Cre报告的股骨量增加 20% 不同在 OVX 雌性小鼠中消失，卵巢切除术后 5 周Esr1 Nkx2-1Cre雌性的骨参数保持升高（图 2c）。事实上，当明显存在高骨量表型时，在 4-5 周大的突变雌性中未检测到血清性类固醇的显着变化（图 2d，f）。OVX 雌性突变体的骨质流失百分比高于其野生型同窝仔畜（72% 对 43%），这与其他人的发现一致，即基线时较高的起始 %BV/TV 会导致较高的 OVX 介导的骨质流。这些数据表明，虽然 Esr1 Nkx2-1Cre雌性的高 BMD 部分由卵巢类固醇维持，但循环 E2 或垂体激素水平升高并不是这种性别依赖性骨表型的主要驱动因素。

机械骨强度测试确定，老年Esr1 Nkx2-1Cre雌性的股骨和 L5 椎骨明显强于对照组（图 2e）。在股骨和椎骨小梁骨中观察到的Esr1 Nkx2-1Cre雌性中的致密骨骼表型早期出现并在老年雌性（54-74 周）中持续存在，超过了 OVX 突变雌性的值（图 2c、f、g）。因此，在骨质疏松症中变得多孔且更脆弱的小梁骨在年长的Esr1 Nkx2-1Cre雌性中非常致密和耐用。来自幼年雌性小鼠的代表性 H&E 染色股骨切片说明骨密度显着增加，同时骨髓空间显着减少（图 2h）。

（3）Esr1 Nkx2-1Cre女性的骨形成增加

图3

年轻的Esr1 Nkx2-1Cre雌性显示出骨形成率（BFR）和矿化表面的显着增加（图 3a，b），证明了强大的成骨细胞功能。矿物质沉积率（MAR）和标准化破骨细胞数量在突变骨中均未受影响，这意味着破骨细胞数量和功能的显着降低无法解释高骨量表型（图 3b）。在达到最大骨密度后 ，根据转录谱，突变骨髓中的基因变化包括 BMP 信号传导和成骨细胞分化/骨化的上调，同时突变体中Sp7（Osterix）、Wnt10b、Bglap（Osteocalcin）、Sost和破骨细胞标志物的升高骨（图 3c，d）。虽然从长骨减去终板收获的突变骨芯片中Runx2没有变化，但当在 4.5 周龄时检查时，这种成骨细胞前体标志物在雌性骨髓中适度增加（图 3d）。这些数据表明，消融 MBH 中的 ERα 会导致骨髓基质细胞或成体骨骼干细胞的扩增，这些细胞注定会促进成骨细胞分化/增殖，从而产生成熟的骨和软骨。敲除 MBH 中的 ERα 会导致骨髓基质细胞或成体骨骼干细胞31的扩增，这些细胞注定会促进成骨细胞分化/增殖，从而产生成熟的骨和软骨。

（4）ARC中ERα立体定向缺失后骨量升高

图4

为了明确地确定Esr1 Nkx2-1Cre雌性中的高骨量表型是由大脑中 ERα 信号传导的缺失引起的，AAV2-Cre 的立体定向递送用于消除 VMHvl 或 ARC 中的 ERα（称为ERαKO VMHvl或ERαKO ARC，图 4a）。成功命中被定义为在 VMHvl 或 ARC 的一侧或两侧部分或全部丢失 ERα。如Esr1 Nkx2-1Cre 所述女性，消除 ARC 中的 ERα 而不是 VMHvl *概括了 BMD 的显着增加而不改变食物摄入或 E2、T、瘦素和子宫重量（图 4b-d），解开高骨量表型在 ERαKO ARC女性中，这些循环激素的变化。引人注目的是，仅在感染后 12 周（PI），ERαKO ARC女性的股骨骨体积分数也出现了类似的大量升高，同时伴随着小梁数量和厚度的增加以及骨髓空间的减少（图 4e-g），以及作为骨保护素的适度增加和升高的 SOST。皮质骨厚度也在不影响皮质周长的情况下增加（图 4f）骨形成与 KNDy 和 DAT ARC 神经元的变化相关。这些使用完整和老年雌激素耗尽雌性的数据表明，在Esr1 Nkx2-1Cre雌性中观察到的骨形成增加是起源的中心，因此支持存在强大的雌激素敏感神经骨骼回路。

（5）Kiss1神经元中ERα的缺失引起骨量增加

图5

为了评估 ARC 中与Esr1 Nkx2-1Cre雌性骨代谢上调相关的分子变化，进行了转录分析。使用来自对照和突变体的显微解剖的女性 ARC 组织，作者定义了Esr1 Nkx2-1Cre突变体中~180°的显着变化（图 5a，b）。在这些转录本中，83% 与已知受雌激素调节的基因重叠（图 5c），如 Greb1 的缺失所示，Greb1是一种高度反应性的 ERα 基因靶点。在显着下调的基因中，四种转录物与多巴胺能神经元相关：多巴胺转运蛋白Slc6a3 (DAT)、突触小泡糖蛋白Sv2c、转录因子Nr4a2和催乳素受体Prlr (图 5a )。在 ERα 丢失后，Slc6a3在 ARC 中下调，这与培养细胞中 E2 对Slc6a3的上调一致（图 5d，e）。因此，我们发现背内侧 ARC 中的大多数 DAT 阳性神经元通过Slc6a3 Cre 共表达 ERα；Tdtomato报告线（图 5e）。DEG 的另一个三元组是Kiss1、Pdyn和Tac2（图 5b），它们与谷氨酸转运蛋白Slc17a6一起定义了 KNDy（K isspeptin、N eurokinin B、D ynorphin ） ARC 神经元。正如预期的那样，基于雌激素对 KNDy 标记的动态转录抑制20，Kiss1和Pdyn在Esr1 Nkx2-1Cre突变体中均升高（图 5d）。

（6）Kiss1神经元中ERα的缺失引起骨量增加

图6

KNDy 神经元的基因特征在Esr1 Nkx2-1Cre女性中发生了改变，我们使用Kiss1-Cre-GFP敲入等位基因删除Kiss1细胞（Esr1 Kiss1-Cre ）中的 ERα以识别雌激素反应性 ARC 神经元驱动强壮的女性骨骼表型。由于大多数Kiss1神经元与发育中的POMC神经元具有共同的谱系，作者还敲除了POMC神经元中的 ERα ( Esr1 POMC-Cre )。在Esr1 Kiss1-Cre和Esr1 POMC-Cre中观察到的对比骨表型推断这种女性特异性脑到骨通路是由Kiss1神经元的一个子集介导的，这些神经元独立于 POMC 谱系. 总的来说，我们的数据还表明，破坏 KNDy 神经元的转录输出和活动会破坏通常会抑制合成代谢骨代谢的脑-骨稳态轴。

（7）总结
研究结果证明了中枢雌激素信号传导（存在于与外周雌激素的共同调节系统中）在维持女性骨稳态中的重要性。打破年轻和老年女性的这种神经骨骼稳态回路可促进合成代谢骨代谢，并为进一步的机制研究提供模型，最终可能为对抗女性和男性与年龄相关的骨质疏松症提供机会。

本文涉及部分相关产品：

先别划走，有好消息告诉你，往下看
CST兔单抗全线买三赠一来袭，一次性购买*清单目录中的4支抗体，即可免费获赠4支中价格低的一支。涵盖细胞生物学、免疫学、表观遗传学、神经生物学、代谢等领域，近70条信号通路，5000多个货号，全面助力科研。